Kobayakawa Sena adalah anak kecil yang selalu diganggu oleh para pengganggu di sekolah. Sejak sekolah dasar, ia selalu berperan sebagai pesuruh sampai-sampai ia menjadi gesit dan cepat dalam pergerakannya. Secara kebetulan, Hiruma Youichi dan Kurita Ryukan sedang mencari pelari cepat untuk tim American Football mereka (Amefuto) dan ingin memasukkan Sena ke dalam tim. Untuk menyembunyikan pemain bintang baru mereka dari pandangan SMA lainnya, Hiruma membungkus Sena dengan helm Amefuto dengan pelindung gelap dan menamainya Eyeshield # 21.
